中醫(yī)古籍
  • MDR機制在胃腸腫瘤治療中的預測作用及預后價值

    當暴露于一種化療藥物后,可能出現(xiàn)對許多種化療藥物的耐藥,即獲得多藥耐藥(MDR)表型。MDR中首先被研究同時也是研究最多的是MDR1基因,該基因編碼170 KDa的膜蛋白(P-170、P-糖蛋白),這種膜蛋白是細胞膜上的泵,它可以將化療藥物從細胞內(nèi)擠出細胞外,從而導致耐藥。

    迄今為止,已鑒定了MDR許多其他基因。這些基因很多都是編碼膜泵,類似P-170,統(tǒng)稱為ATP結(jié)合群。其中研究最多的是多藥耐藥蛋白(MRP),目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其有7個亞型(MRP1~MRP7),每個亞型的耐藥譜稍有差別,新近發(fā)現(xiàn)的是乳腺癌耐藥蛋白BCRP。除此之外,還有其他一些具有多藥耐藥表型的蛋白,主要是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和 Ⅱ、肺癌耐藥蛋白(LRP)、Vault蛋白家族、類谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶pi亞型的解毒酶、熱休克蛋白(HSP)如 HSP-27等。在體外腫瘤模型和臨床上均有上述酶的相關研究。實驗室可以模擬產(chǎn)生或逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,主要通過模擬作用底物產(chǎn)生競爭性抑制或利用反義寡核苷酸抑制mRNA表達,目前在臨床上獲得的結(jié)果尚不肯定,有些甚至是相互矛盾的。

    MDR1基因是胃腸腫瘤中研究最多的多藥耐藥基因,盡管實際上在胃腸腫瘤耐藥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多其他的耐藥機制。某些胃腸道細胞表達MDR1基因,也包括許多其他與多藥耐藥相關的解毒機制。因此,許多源于胃腸道細胞的腫瘤不僅表達MDR1,也表達MDR大家族的其他基因。另外,MDR1基因是否表達與有無使用化療藥物無關,但其高表達常預示結(jié)腸癌細胞侵襲性強,但這些結(jié)果還只是實驗室模型的研究,目前臨床上并未得到重復。易使人混淆的問題是,MDR機制多在分化良好的腫瘤細胞中優(yōu)先表達,這也掩蓋了確定MDR表型作為獨立預后因素的價值。

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