口服固體制劑研究潛力可挖——訪中國藥學(xué)會藥劑專業(yè)委員會主任委員鄭梁元教授

近日，由中國藥學(xué)會藥劑學(xué)專業(yè)委員會主辦的“中美藥學(xué)制劑研發(fā)高級研討會”，在浙江省杭州市召開。由于口服固體制劑的劑型品種最為豐富、臨床用藥最為方便，長期以來，其一直占據(jù)著國際用藥主流劑型地位。此次研討會后，記者采訪了在口服緩控釋制劑、液體制劑及苦味掩蓋技術(shù)等研究方面成績卓著的中國藥學(xué)會藥劑專業(yè)委員會主任委員鄭梁元教授，他介紹了當(dāng)前口服固體制劑的進(jìn)展情況和研究的熱點，并表示，口服固體制劑研究雖然在許多方面已經(jīng)取得了成熟的經(jīng)驗，但仍存在可進(jìn)一步向縱深拓展的空間，需要我們再接再厲。

國內(nèi)外進(jìn)展不斷

鄭梁元教授對記者說，近年來，隨著人們物質(zhì)生活水平的不斷提高和對醫(yī)療用藥需求的多樣化，口服固體制劑也在日益發(fā)展的藥學(xué)技術(shù)推動下發(fā)生著悄悄變化。些變化除了表現(xiàn)在內(nèi)在質(zhì)量的提高外，主要表現(xiàn)在三方面：首先是外觀的多彩，從形狀（如異形片）、色彩（如彩色片、彩色膠囊）到精美包裝，通過視覺藝術(shù)對其加以豐富和改善，目的是為了增加對藥物的親和力，從而提高其對用藥的依從性。其次是釋藥形式及功能的多樣，改變了原來普通片劑及普通膠囊的單一性，根據(jù)醫(yī)療要求、藥物性質(zhì)以及針對性人群的需要，制備成方便患者服用的分散片、口崩片、咀嚼片、泡騰片等；根據(jù)藥物在體內(nèi)環(huán)境中的不同要求，不僅研制出了防止胃酸破壞的腸溶片、腸溶膠囊，還出現(xiàn)了結(jié)腸定位片及結(jié)腸定位釋放的膠囊，以及定時脈沖釋放的制劑以適應(yīng)時辰藥理學(xué)的需要。第三是藥效得到提高，在提高生物利用度的同時，提高藥物的有效利用度，并盡可能降低藥物的毒副作用，提高患者用藥的依從性。如緩控釋制劑朝著24小時釋放、1日1次服藥的方向發(fā)展，并且對藥物的選擇也有所突破；半衰期過短或較長的藥物被研發(fā)成緩控釋制劑；藥理作用強(qiáng)或毒副作用大的藥物也被研制成緩控釋制劑。

近年來，我國口服藥物緩控釋技術(shù)的發(fā)展較快，口服定速釋放技術(shù)則是其中之一。鄭教授一一舉例說明：滲透泵是較早研發(fā)的零級釋放控釋技術(shù)；膜控技術(shù)可使藥物基本符合零級釋放；由于藥用新型高分子材料的研發(fā)成功，采用某些親水膠作為骨架材料亦能使藥物基本符合零級釋放，達(dá)到緩控釋給藥的目的，大大方便了產(chǎn)業(yè)化的實施，也降低了藥物的生產(chǎn)成本；小片或微片膠囊、包心緩釋片、多層緩釋片等是利用不同性質(zhì)的藥用復(fù)合材料制成復(fù)合包衣膜，也可達(dá)到定速或定位釋放的目的。

鄭梁元教授認(rèn)為，從根本上說，當(dāng)前口服固體制劑的發(fā)展主要體現(xiàn)在：高效能、高質(zhì)量的藥用輔料，包括新型高分子材料取得飛速發(fā)展；對藥物本身的研究不斷深入，獲得了盡可能多的表征藥物特性的全部信息；多學(xué)科、多技術(shù)不斷應(yīng)用于藥物制劑的研究、開發(fā)與生產(chǎn)，從而使藥物制劑新品種、新技術(shù)不斷出現(xiàn)，藥品的性能也日益提高完善。

七大熱點值得深入研究

談到口服固體制劑研究的熱點，鄭梁元教授認(rèn)為主要集中在七個方面，他對此進(jìn)行了介紹。

第一個熱點，他認(rèn)為是長效、低毒口服固體制劑的研究。這類制劑可做到1次/日給藥，增加用藥依從性，服用方便，減低毒副作用，并最大限度提高藥物的有效利用度。

第二個熱點是研究速效口服固體制劑，包括速崩、速溶及快速吸收，目的在于迅速發(fā)揮療效。

第三個熱點是針對性掩味，即掩蓋異味的研究，注重色、香、味，使用藥人群，尤其是兒童樂于服用。

接著，他談到，蛋白質(zhì)多肽類藥物在消化道易被蛋白酶水解而破壞，且對腸道生物膜親和性很差，不易吸收，故目前多為注射給藥，給患者使用帶來不便和極大痛苦。因此，蛋白質(zhì)多肽藥物的口服給藥研究也就成了第四個熱點。

第五個熱點是口服固體制劑增效的研究。這個領(lǐng)域的研究是對難溶性、溶解度小及難以通過生物膜的藥物進(jìn)行攻關(guān)，提高其生物利用度，定時、定位、定速釋放，包括口服自改乳制劑、口服脂質(zhì)體、定時脈沖釋放制劑、結(jié)腸定位膠囊（片）。

新型高性能輔料包括高分子材料的研發(fā)與應(yīng)用是第六個研究熱點。目前應(yīng)用于各種劑型的材料包括薄膜包衣材料、藥物載體材料、固體分散載體材料、表面活性劑、速釋制劑材料、凝膠材料、透皮吸收材料等有幾十種類型上千個品種。

最后一個熱點則是知識產(chǎn)權(quán)的保護(hù)與再保護(hù)。他認(rèn)為，這對于藥物研發(fā)包括制劑研發(fā)是必須的，也是豐常重要的。

談到目前國內(nèi)口服固體制劑相關(guān)研究值得改進(jìn)之處，鄭梁元教授提出了殷切希望：國產(chǎn)輔料的質(zhì)量與品種有待發(fā)展與提高；對藥物本身的理化性質(zhì)以及體內(nèi)過程的研究有待細(xì)微；對劑型開發(fā)過程中的相關(guān)研究也有待更加深入。他強(qiáng)調(diào)，只有在這些方面使足力氣，下足工夫，口服固體制劑才會再次煥發(fā)青春，造福患者。

解惑

此次研討會的一個重要特點是，授課專家與參會者之間的交流互動異常熱烈。與會代表們提出了他們在研發(fā)、生產(chǎn)過程中遇到的種種困惑或不解，專家們對這種學(xué)習(xí)態(tài)度表示充分的認(rèn)可，并結(jié)合他們的實踐經(jīng)驗給予了詳細(xì)的解答。現(xiàn)將一些有代表性的問題集粹，以饗讀者：

問：用熔融法制固體分散體通常得到的是無定形物，如何保證以該法制得的固體分散體中藥物仍以晶體形式存在？

答：快速冷卻得到的是無定形物。而控制降溫的速度，使之慢慢冷卻，即可得到藥物結(jié)晶。

問：在驗證混合是否均勻的過程中，取樣點的位置及數(shù)量是如何確定的？

答：通常選擇6~10個取樣點，每個點取7個樣品，也可根據(jù)沖頭的數(shù)量來確定取樣點個數(shù)。現(xiàn)在輝瑞公司采用PAT（在線分析技術(shù)），如近紅外、熒光、熱力學(xué)等技術(shù)來控制的混合均勻度。

問：由于原料或輔料的原因，膠囊產(chǎn)品有可能出現(xiàn)交聯(lián)反應(yīng)，從而影響溶出的結(jié)果，這時應(yīng)該怎么處理？

答：常規(guī)空心膠囊由明膠及色素制成，而原料或輔料中存在的微量甲醛非常容易與明膠發(fā)生交聯(lián)，使得明膠分子鏈間產(chǎn)生連接。在溶出試驗中，產(chǎn)品將表現(xiàn)為形成膠狀物或絮狀物，從而影響藥物的釋放過程。

目前的解決方法：模擬人體體內(nèi)環(huán)境，在測試時添加胃蛋白酶，通過胃蛋白酶使得交聯(lián)反應(yīng)逆轉(zhuǎn)，破壞明膠分子鏈間的連接，從而不再影響藥物的釋放。

問：通常藥品進(jìn)行雙盲試驗時，可以將測試藥品和對比組藥品放入雙盲膠囊進(jìn)行雙盲試驗，以減少對比組藥品準(zhǔn)備時的成本和可能的知識產(chǎn)權(quán)糾紛。但這樣會不會因為雙盲膠囊的使用而造成藥物在體內(nèi)釋放曲線的偏移？

答：雙盲膠囊自身在體內(nèi)的破裂速度非常迅速，同時因為藥品在體內(nèi)的崩解和釋放時間為15~30分鐘左右，因而不會造成顯著性延遲。

問：仿制藥做生物等效性的樣品的批量是多大？

答：生產(chǎn)用量的1/10或者1萬片。

問：仿制藥物與進(jìn)口產(chǎn)品進(jìn)行溶出度比較時，F(xiàn)2一定需大于50％嗎？如果小于50％，美國食品藥品管理局（FDA）能通過嗎？

答：FDA只認(rèn)可生物等效結(jié)果，而把體外試驗結(jié)果只作為一種參考。

問：對于小微粒進(jìn)行掩味，如何使粒子更細(xì)？

答：可以采用高速剪切混合，直接用粉末進(jìn)行包衣。包衣鍋呈45度，速度要慢。

問：在試驗室管理方面，科研人員的科研方案是否每進(jìn)行一步都需要審核，由誰審核？

答：是。但并不是所有方案都需要審核，只是在關(guān)鍵決定性步驟和決策時，才請公司領(lǐng)導(dǎo)進(jìn)行確定商議。

問：實驗室研究是否需要QA（這里指質(zhì)量管理人員）來管理？

答：不需要。在中試樣品，穩(wěn)定性樣品和做生物等效性樣品進(jìn)行制備過程中，才需要公司的QA來進(jìn)行管理。

問：美國的仿制藥公司申請仿制藥物容易嗎？

答：不太容易。因為不但要技術(shù)過關(guān)，還要有強(qiáng)大的法律專利體系來抗拒原創(chuàng)藥公司的干擾。

問：美國專利人員都是專業(yè)人員是嗎？

答：是的。基本上都是先取得某專業(yè)的博士后，再進(jìn)行專利或法律的學(xué)習(xí)。

文/本報記者 白毅