植物雌激素結(jié)構(gòu)類型與資源分布、藥理活性和臨床應(yīng)用

，一些內(nèi)分泌代謝疾病，如骨質(zhì)疏松、年期綜合癥、老年性癡呆等，使用雌激素替代療法取得了較好的療效。但是，雌激素不僅有副作用和禁忌癥，而且長期使用有誘發(fā)乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。因此，從天然植物中尋找毒副作用小、具有雌激素樣作用的天然品代替化學(xué)合成品，具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)將近20年來國內(nèi)外發(fā)現(xiàn)的植物雌激素的結(jié)構(gòu)類型、資源分布、藥理活性及臨床應(yīng)用綜述如下。

1.　結(jié)構(gòu)類型與資源分布

迄今，已發(fā)現(xiàn)具有雌激素樣作用的植物成分40多種，主要分布于38科的植物中，大致可歸納為10種結(jié)構(gòu)類型，包括黃酮類、苯丙素類、菧類、內(nèi)脂或香豆素類芳香醚類、生物堿類、三萜類、甾醇類、醌類、環(huán)酞類等。

1.1　黃酮類

其中的染料木素（genistein）、染料木苷（genistin）、大豆黃酮（daidzein）、大豆苷（daidzin）、雞豆黃素A（biochanin A）、芒柄花黃素（formononetin）分布于豆科植物中；槲皮素（quercetin）分布于殼斗科、小檗科、金絲桃科、夾竹桃科、菊科、鼠李科等科植物中；山柰酚（kaempferol）分布于姜科、小檗科、檀香科、大戟科、豆科等科植物中；漢黃芩素（wogonin）分布于唇形科植物中；麥黃酮（tricin）分布于禾本科、豆科、棕櫚科、莎草科植物中；根皮苷（phloridzin）、根皮素（phloretin）分布于薔薇科、杜鵑花科、山礬科植物中；光果甘草寧（glabranin）分布于傘形科、豆科植物中；葛雌素（miroestrol）分布于豆科植物中。

1.2　苯丙素類

羅漢松脂素（matairesinol）分布于羅漢松科、松科、菊科、夾竹桃科植物中；順式－扁柏樹脂酚分布于柏科、杉科、百合科植物中；蜂斗菜酸（fukinolic acid）分布于毛茛科植物中。

1.3　菧類

白藜蘆醇（resveratrol）分布于蓼科、百合科、松科、桃金娘科、山毛櫸科、豆科、?？?、葡萄科植物中。

1.4　內(nèi)脂或香豆素類

苜蓿酚（medicagol）分布于豆科；前胡素（peucedanin）、前胡寧素（peuceolanin）分布于傘形科植物中；大豆酚內(nèi)脂（sojagol）分布于豆科植物中；香豆雌醇（coumestrol）分布于豆科、菊科植物中；濱蒿內(nèi)脂（scoparone）分布于菊科、蕓香科、傘形科、木蘭科、蘭科、龍膽科等科植物中；赤霉酸（gibberellic acid）分布于旋花科植物中；杯莧甾酮（cyasterone）分布于莧科、唇形科、百合科植物中；玉米赤霉烯酮（zearalenone）分布于真菌中。

1.5　芳香醚類

茴香腦（anethole）分布于傘形科、木蘭科、柏科、唇形科、菊科植物中；茴香醚（anisole）分布于唇形科植物中。

1.6　生物堿類

秋水仙堿（colchincine）分布于百合科、十字花科、天南星科植物中；冠狗牙花定（coronaridine）、長春文堿（vinervine）、長春蔓胺（vincamine）分布于夾竹桃科植物中。

1.7　三萜類

人參皂甙分布于五加科植物中。

1.8　甾醇類

薯蕷皂苷元（diosgenin）分布于姜科、薯蕷科植物中；雌二醇（estradiol）分布于石榴科植物中；雌三醇（estriol）分布于豆科植物中；雌酮（estrone）分布于棕櫚科、石榴科植物中。

1.9　醌類

丹參酮Ⅰ（tanshinone）分布于唇形科植物中；環(huán)肽A（segetalin A）、環(huán)肽B（segetalin B）分布于石竹科植物中。

2　藥理活性

植物雌激素除具有雌激素樣作用外，還具有抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、改善更年期綜合癥狀、預(yù)防心血管疾病及早老性癡呆等作用。

2.1　雌激素樣作用

已發(fā)現(xiàn)的植物雌激素中，葛雌素和冠狗牙花定具有很強(qiáng)的雌激素作用。小鼠試驗(yàn)表明：葛雌素的活性為17β－雌二醇的1.3倍；皮下注射的作用強(qiáng)度與17β－雌二醇相當(dāng)，為雌酮的2.2倍；口服給藥促進(jìn)子宮生活為己烯雌酚的3倍。大鼠皮下注射葛雌素，導(dǎo)管試驗(yàn)活性為17β－雌二醇的70%，陰道角化活性為25%；口服給藥的陰道角化活性為己烯雌酚的67%。成年雌性大鼠口服冠狗牙花定鹽酸鹽5mg/(kg·d)，有阻止受孕的作用。

2.2　抗腫瘤

染料木素、大豆黃酮、雞豆黃素A、香豆雌醇對T-47D、MCF-7、MDA-MB-231等人乳腺癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用。染料木素和槲皮素對人乳腺癌細(xì)胞，MDA-MB-468也有抑制作用，并能促進(jìn)該細(xì)胞的凋亡。

雞豆黃素A、大豆黃酮、染料木素、染料木苷對PNT-1-A、PNT-2、PC-3、DU145等前列腺癌細(xì)胞均有抑制作用。將植物雌激素與人結(jié)腸癌細(xì)胞株Colo205一起培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)染料木素、雞豆黃素A和香豆雌醇可大大提高苯醌還原酶的活性，而大豆黃酮和芒柄花黃素的影響不大。其mRNA的表達(dá)與苯醌還原酶的活性顯著相關(guān)，些結(jié)果為植物雌激素預(yù)防結(jié)腸癌提供了新的依據(jù)。香豆雌醇具有較強(qiáng)的抑制女性胰腺癌細(xì)胞株Su86.86的活性，刺激男性胰腺癌細(xì)胞株HPA-11的生長；染料木素可刺激男性胰腺癌細(xì)胞的生長，對女性胰腺癌細(xì)胞株作用較弱；雞豆黃素A對男、女胰腺癌細(xì)胞均有抑制作用。香豆雌醇、染料木素和大豆黃酮對預(yù)防子宮內(nèi)膜癌也具有一定的作用。雞豆黃素A、染料木素對人鼻咽癌細(xì)胞有一定的細(xì)胞毒活性；前胡素對小鼠腹水癌細(xì)胞、人黑色素瘤和肉芽瘤細(xì)胞均有抑制作用。

2.3　防止骨質(zhì)疏松

染料木素、大豆黃酮和香豆雌醇等均能防止大鼠卵巢切除引起的骨質(zhì)丟失，且大豆黃酮比染料木素的作用更強(qiáng)。染料木素防止骨質(zhì)丟失主要是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能，刺激骨質(zhì)形成，而不是抑制骨質(zhì)吸收，說明染料木素防止骨質(zhì)丟失可能是通過非雌激素機(jī)理發(fā)揮作用。白藜蘆醇也具有抗骨質(zhì)疏松作用，可直接刺激成骨細(xì)胞MC3T3-E1的增殖和分化，并可提高堿性磷酸酶和脯氨酸羥化酶的活性。

2.4　對心血管的作用

大豆黃酮和染料木素與油酸結(jié)合成脂后，再與低密度脂蛋白混合，將提高低密度脂蛋白抗氧化能力。染料木素、根皮素、雞豆黃素A對收縮的動(dòng)脈環(huán)呈非內(nèi)皮依賴性舒張作用，其作用機(jī)理可能與鈣拮抗有關(guān)。白藜蘆醇、染料木素、大豆黃酮等對凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集有抑制作用，其機(jī)理可能是直接刺激血小板Ca通道的活性。雞豆黃素A、染料木素等可抑制心臟大動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的生長，抑制細(xì)胞增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、總蛋白合成及促細(xì)胞分裂活性蛋白激酶的活性。

2.5　對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

雄性大鼠食用含植物雌激素的食物1個(gè)月，其血漿和下丘腦視前區(qū)的雌激素水平分別較對照組高78倍和8倍，大腦雄激素合成酶、5α－還原酶及鈣調(diào)蛋白（calretin）沒有太大變化，但鈣結(jié)合酶（calbindin）卻顯著降底。也有報(bào)道認(rèn)為5α－還原酶在基部下丘腦有較大變化。卵巢切除的老年大鼠和幼年大鼠食用富含異黃酮的大豆蛋白8周后，老年大鼠皮質(zhì)前區(qū)的神經(jīng)生長因子和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶較對照組有較大的提高；幼年大鼠海馬區(qū)神經(jīng)生長因子較對照組有所提高，皮質(zhì)前區(qū)的乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶卻沒有變化。大鼠懷孕期間食用含植物雌激素較多的食物，在基底下丘腦及視前區(qū)，雄性胎兒較雌性胎兒有較高鈣調(diào)蛋白水平；反之，雌性胎兒較雄性胎兒有較高鈣調(diào)蛋白水平。由于雄激素代謝酶影響神經(jīng)內(nèi)分泌和生殖功能，鈣調(diào)蛋白對神經(jīng)退行變性有保護(hù)作用，而植物雌激素可以進(jìn)入大腦，并影響大腦雄激素代謝酶和鈣調(diào)蛋白水平，因此植物雌激素對預(yù)防老年性癡呆有一定的作用。

2.6　對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用

染料木素及香豆雌醇對胸腺細(xì)胞產(chǎn)生胸腺激素具有較強(qiáng)的抑制作用，其作用機(jī)理可能是通過雌激素受體直接起作用。染料木素和大豆黃酮可降低胎兒及嬰兒腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞乙酰膽堿刺激的皮質(zhì)醇的產(chǎn)生及降低人腎上腺細(xì)胞株H295由cAMP刺激的皮質(zhì)醇的合成，同時(shí)還能提高嬰兒腎上腺細(xì)胞和成人腎上腺細(xì)胞株的去氫表雄酮和去氫表雄酮硫酸鹽的水平。說明植物雌激素可以改變腎上腺細(xì)胞的功能，降低皮質(zhì)醇的產(chǎn)生，增加雄激素的合成。獼猴在懷孕期間服用染料木素，其血液中的雌二醇及雌酮水平提高，作用機(jī)理可能是染料木素是腸中雌酮去共軛，重吸收進(jìn)入血液轉(zhuǎn)變成雌二醇。

2.7　對生殖系統(tǒng)的作用

雌性大鼠長時(shí)間大劑量食用大豆蛋白，將導(dǎo)致性早熟、子宮重量增加、水腫、內(nèi)皮增生、白細(xì)胞浸潤、陰道發(fā)炎、角膜細(xì)胞增殖、角化不良、卵泡分布變化。母羊長期食用含植物雌激素較多的食物，將導(dǎo)致不孕。雌性大鼠在出生1～5天內(nèi)分別食用香豆雌醇和牛尿酚（equol），最初腺體發(fā)育早熟，子宮重量增加，然后子宮重量降低，香豆雌醇組大鼠雌激素受體受到嚴(yán)重抑制，牛尿酚組雌激素受體的水平不受影響。

3　臨床應(yīng)用

3.1

預(yù)防和治療腫瘤

Ingram等的研究表面食用含牛尿酚和enterolactone較多的食物，將顯著降低婦女乳腺癌的發(fā)生。統(tǒng)計(jì)資料顯示，食用豆制品、蔬菜、水果等富含植物雌激素食物的亞洲婦女，其乳腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于食用以牛奶、肉類及精制碳水化合物為主的西方婦女。Strom等研究表明，香豆雌醇和大豆黃酮與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，而菜油甾醇和豆甾醇則呈正相關(guān)，染料木素對前列腺細(xì)胞有輕微的保護(hù)作用。秋水仙堿對乳腺癌、皮膚癌、白血病等都有一定的治療作用，雌三醇對胃癌也有一定的預(yù)防作用。

3.2　預(yù)防心血管疾病

絕經(jīng)前婦女或高血脂病人每天食用大豆蛋白33g（含植物異黃酮86mg），持續(xù)1～2個(gè)月，其尿液中異黃酮含量大大增加，血液中氧化的低密度脂蛋白、血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的含量顯著降低，舒張壓也有所降低，而高密度脂蛋白膽固醇有增加趨勢。說明大豆黃酮對心血管疾病有一定的預(yù)防作用。

3.3　治療痤瘡

丹參酮Ⅰ是較好的治療痤瘡的藥物，用其治療比較嚴(yán)重的病人20例。其中膿包性痤瘡18例，全部獲得一定的療效。

4　小結(jié)

植物雌激素主要存在于植物中，具有多種生理活性，特別是對婦女絕經(jīng)后因雌激素減少引起的骨質(zhì)疏松、更年期綜合癥、心血管疾病及激素依賴性腫瘤等有較好的預(yù)防和治療作用。但目前對植物雌激素的認(rèn)識多數(shù)是來自統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和體外試驗(yàn)的結(jié)果，在體內(nèi)及人體方面的研究還比較少，且多數(shù)沒有進(jìn)行深入研究。至今尚未研制出合成雌激素的替代產(chǎn)品。因此，要正確開發(fā)利用植物雌激素，還需要進(jìn)行大量的研究工作，必須搞清其作用機(jī)理，并建立完善的質(zhì)量評價(jià)方法，才能更好地應(yīng)用植物雌激素為人類健康服務(wù)。