中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)類風(fēng)濕多藥耐藥思路

馬武開(kāi) 鐘琴 劉正奇

甲氨喋呤作為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA，風(fēng)濕病的一種)的一線用藥已被很多國(guó)家的風(fēng)濕科醫(yī)生所采納應(yīng)用。迄今為止，幾乎所有治療RA新藥的上市前臨床試驗(yàn)均將它列為首選的陽(yáng)性對(duì)照藥物。但可惜的是，在以甲氨喋呤治療RA時(shí)，部分患者療效欠佳，甚至無(wú)效。而且，當(dāng)甲氨喋呤治療效果不佳時(shí)，患者應(yīng)用其他抗風(fēng)濕藥如柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、羥氯喹、來(lái)氟米特等也不敏感?？梢哉f(shuō)，抗風(fēng)濕藥的多藥耐藥(MDR)已成為相關(guān)治療失敗的重要原因，如何逆轉(zhuǎn)RA耐藥，提高抗風(fēng)濕藥物的敏感性已成為國(guó)內(nèi)外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥通過(guò)多成分、多途徑協(xié)同作用于多個(gè)部位和靶點(diǎn)，集中體現(xiàn)了中醫(yī)理論的精華，是逆轉(zhuǎn)多藥耐藥研究的方向。

中醫(yī)學(xué)對(duì)RA的認(rèn)識(shí)

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”、“骨痹”等范疇，《內(nèi)經(jīng)》最早提出了風(fēng)寒濕邪與機(jī)體“外內(nèi)相合”致痹的觀點(diǎn)，認(rèn)為“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也”；“逆其氣則病，從其氣則愈，不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹”；“陰氣少，陽(yáng)氣多，故為病熱；陽(yáng)氣少，陰氣多，故為病寒”等。指出痹證的發(fā)生除了風(fēng)寒濕外邪的侵襲外，還由機(jī)體內(nèi)部臟腑、經(jīng)絡(luò)、陰陽(yáng)失調(diào)逆亂導(dǎo)致，“兩氣相感”而發(fā)病，強(qiáng)調(diào)先有臟腑內(nèi)傷、陰陽(yáng)失調(diào)及營(yíng)衛(wèi)不和，后風(fēng)寒濕邪乘虛內(nèi)侵而致病。根據(jù)RA的發(fā)生和演變過(guò)程，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為毒蘊(yùn)血瘀是RA主要的病理基礎(chǔ)，并貫穿于整個(gè)病程的始終。

具體來(lái)說(shuō)，毒的來(lái)源有：風(fēng)、寒、濕、熱外感病邪轉(zhuǎn)化之毒；某些藥物，特別是一些抗風(fēng)濕藥物反復(fù)作用于人體，以致藥毒內(nèi)陷；機(jī)體在代謝過(guò)程中產(chǎn)生的或由代謝失常所產(chǎn)生的，未能及時(shí)、有效地排除而停留于體內(nèi)所形成的內(nèi)生之毒。這些有“毒”物質(zhì)如不及時(shí)得到祛除，留戀機(jī)體，就會(huì)導(dǎo)致臟腑、經(jīng)絡(luò)、營(yíng)衛(wèi)、氣血之間關(guān)系失常，正所謂“無(wú)邪不有毒，熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”。毒邪一經(jīng)形成，深入關(guān)節(jié)經(jīng)髓，阻礙氣血的運(yùn)行而致瘀，瘀積日久不散，久蘊(yùn)則成瘀毒。不論是因正氣不足而外感邪毒，或因邪毒外感而傷及正氣，均可導(dǎo)致毒蘊(yùn)血瘀。毒邪侵入關(guān)節(jié)經(jīng)脈，經(jīng)絡(luò)受阻，氣血運(yùn)行不暢，甚至瘀塞不通，則出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、不得屈伸等癥。因此，毒蘊(yùn)血瘀的理論揭示了RA發(fā)展的總趨勢(shì)，表明其發(fā)展過(guò)程中必然存在毒瘀互結(jié)、絡(luò)脈瘀阻的病理病變，這是其病情纏綿、久發(fā)難愈的根源所在。

逆轉(zhuǎn)RA多藥耐藥的研究方向

中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的研究已有近20年的歷史，取得了較好的成就，被證實(shí)具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用的中藥活性成分有數(shù)十種，如漢防己甲素、補(bǔ)骨酯素、苦參堿、人參皂苷、斛皮素、丹皮酚、川芎嗪、姜黃素、蝎毒、冬凌草甲素、紫杉醇、貝母甲素等。這些藥大多數(shù)具有鈣通道拮抗作用，通過(guò)降低P-糖蛋白表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，或下調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，促使耐藥細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)的作用。現(xiàn)代研究表明，抗風(fēng)濕藥物對(duì)RA的耐藥機(jī)制與抗腫瘤藥物相似，因此推測(cè)中醫(yī)藥能夠通過(guò)逆轉(zhuǎn)抗風(fēng)濕藥物的耐藥，恢復(fù)其療效。

提高細(xì)胞內(nèi)藥物濃度 葉酸鹽進(jìn)入細(xì)胞通過(guò)兩種途徑：葉酸鹽受體和還原葉酸鹽載體（RFC）。葉酸鹽受體對(duì)葉酸的親和力比對(duì)還原葉酸的親和力要高，RFC對(duì)還原葉酸的親和力相對(duì)較高。甲氨喋呤因其結(jié)構(gòu)與生理性葉酸鹽相同，主要通過(guò)RFC轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，因此RFC功能下降是甲氨喋呤耐藥的主要原因之一?？朔A患者RFC低表達(dá)的可能對(duì)策是采用抗葉酸的抗風(fēng)濕藥物或聯(lián)用增強(qiáng)抗風(fēng)濕作用的藥物，提高RFC活性，從而達(dá)到耐藥逆轉(zhuǎn)作用。

現(xiàn)代研究表明，許多中藥、中藥活性成分(多糖、苷類)及中藥復(fù)方都具有很好的免疫調(diào)節(jié)作用，在一定劑量范圍內(nèi)能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，或使紊亂的機(jī)體免疫狀態(tài)恢復(fù)正常，提高甲氨喋呤在RA治療中的敏感性。人參、黃芪、枸杞子、茯苓、靈芝、女貞子、甘草等許多中藥具有調(diào)節(jié)人體免疫功能，增加RA患者的抗病能力的作用，但是否具能促進(jìn)RFC活性，增加甲氨喋呤敏感性尚須進(jìn)一步研究。

降低多藥耐藥基因的表達(dá) 在RA的治療中，糖皮質(zhì)激素、非類固醇類抗炎藥、慢作用抗風(fēng)濕藥及免疫抑制劑是重要的治療藥物，并且常為多種藥物長(zhǎng)期、聯(lián)合應(yīng)用，但仍有部分患者在治療開(kāi)始或治療中對(duì)藥物不敏感。導(dǎo)致抗風(fēng)濕藥物失效的根本原因尚不完全清楚，但它可能是或部分是由細(xì)胞的耐藥所介導(dǎo)的。其耐藥機(jī)制包括藥物到靶細(xì)胞的傳遞受損、藥物攝取障礙、藥物排除增加、細(xì)胞內(nèi)藥物活性改變、作用靶的抑制等，而目前研究最多的是與mdrl和MRP高表達(dá)有關(guān)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體。

由于mdrl和MRP是藥物的外排泵，其高表達(dá)能使細(xì)胞內(nèi)藥物積聚減少，降低細(xì)胞毒性藥物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，從而產(chǎn)生耐藥。因此，阻斷mdrl和MRP活性，降低其在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)是逆轉(zhuǎn)MDR主要措施之一。人們?cè)谘芯磕[瘤細(xì)胞耐藥逆轉(zhuǎn)劑的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，部分中藥如漢防己、川芎、丹參、補(bǔ)骨脂、浙貝母等具有鈣離子拮抗作用，可通過(guò)降低mdrl和MRP表達(dá)而逆轉(zhuǎn)耐藥，推測(cè)這些腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑可能同樣具有逆轉(zhuǎn)RA多藥耐藥的作用。

阻斷NF-κB活性 現(xiàn)代研究表明，核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB可能通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路，調(diào)控基因的表達(dá)，從而參與RA的發(fā)生和發(fā)展。在正常情況下，NF-κB位于細(xì)胞胞漿內(nèi)，一般由兩個(gè)功能亞單位，即P65和P50所組成，同時(shí)和其天然性的抑制因子IKBa和IKBb結(jié)合在一起，而后者阻止NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控相關(guān)的靶基因。一旦細(xì)胞受到刺激，如感染、氧化等，會(huì)導(dǎo)致IKB發(fā)生磷酸化，相應(yīng)的蛋白酶體發(fā)生降解，NF-κB激活，進(jìn)入細(xì)胞核，與靶基因結(jié)合，后者可產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)(如白細(xì)胞介素1b和腫瘤壞死因子α)，引起炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)基因的產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步激活NF-κB，從而擴(kuò)大局部的異常炎癥反應(yīng)。由于NF-ΚB在RA發(fā)病中的關(guān)鍵作用，它已成為一種新型的抗炎靶向，成為治療RA的研究熱點(diǎn)。因此，從RA的產(chǎn)生及演變過(guò)程探索其中醫(yī)病因病機(jī)，在中醫(yī)中藥理論指導(dǎo)下尋找天然中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)劑是新的研究方向。以NF-κB信號(hào)通路為靶點(diǎn)研究中藥復(fù)方對(duì)抗RA的耐藥機(jī)制，可能為RA的治療發(fā)掘出新的藥物。