凝血酶原復(fù)合物 (Prothrombin Complex，PCC) ，全名凍干人凝血酶原復(fù)合物，俗稱九因子，為人體血漿制品，主要用于治療乙型血友病。2011年12月，由于生產(chǎn)周期長、血漿缺乏等原因，導(dǎo)致凝血酶原復(fù)合物緊缺。

凝血酶原復(fù)合物 (Prothrombin Complex，PCC) ，藥品名為凍干人凝血酶原復(fù)合物，學(xué)名抗血友病球蛋白IV，俗稱九因子。[1]本品來自健康獻血員靜脈血，經(jīng)分離、濃縮而制備的血漿凝血因子FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的滅菌凍干劑。本品溶于水，含少量肝素(或抗凝血酶Ⅲ)作為穩(wěn)定劑，防止操作過程中凝血因子被激活。

凝血酶原復(fù)合物 - 基本資料

制法

取健康獻血員的新鮮分離液體血漿、冰凍血漿，用直接凝膠吸附法或低溫乙醇和聚乙二醇法自血漿中分離蛋白并用國家認可的方法提純。經(jīng)滅活病毒后配制成規(guī)定濃度的溶液，加適量穩(wěn)定劑，除菌濾過，無菌灌裝，及時冷凍干燥制成。

性狀

本品為白色或灰綠色疏松體。溶解后應(yīng)為淡黃色、黃綠色、淡藍色澄明液體，不應(yīng)有異物或沉淀。

鑒別

取本品，照《中國生物制品規(guī)程》免疫雙擴散法測定，僅與抗人的血清產(chǎn)生沉淀線，與抗馬、抗牛血清不產(chǎn)生沉淀線[2]。

規(guī)格

滅菌凍干劑，每瓶含人凝血因子IX為300IU，其中Ⅱ、Ⅹ因子含量為ⅠⅩ因子效價的100%，VII因子含量為IX效價25%[3]

凝血酶原復(fù)合物 - 藥理

藥理作用

本品通過旁路激活(形成FⅨa：Ⅶa復(fù)合物)，使患者能在局部損傷處形成凝血活酶而促進血液凝固，起有效止血作用。

本品能補充凝血因子，促進血液凝固。1單位凝血酶原復(fù)合物(PCC)即1ml正常新鮮混合血漿置室溫1小時內(nèi)所含F(xiàn)Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性。PCC肝所含的每一種血漿凝血因子正常均值都定為100%。商品制劑來自血漿CohnⅠ組分。此四種凝血因子都在肝臟合成，其生理功能都依賴于維生素K，故稱之為維生素K依賴性凝血因子。

被激活的FⅦ、Ⅸ、Ⅹ能促進凝血酶原(FⅡ)轉(zhuǎn)化成凝血酶而參與凝血過程。FⅦ在組織凝血活酶存在下被激活而參與凝血酶的生成過程。血漿FⅦ水平<10%的患者常自發(fā)性出血。FⅨ、FⅩ可被血漿中FⅪa所激活，或在組織凝血活酶中促進凝血酶的生成。乙型血友病(FⅨ缺乏癥，Hemophilia B)患者血漿FⅨ水平<5%，則常伴自發(fā)出血。在嚴重肝病或口服香豆素類抗凝藥患者中，此四種血漿凝血因子功能均低下。本品主要用于這四種凝血因子功能低下導(dǎo)致出血癥的替代治療。

藥動學(xué)

人體PCC靜脈輸注后清除半衰期t1/2為17-32小時。清除曲線呈二相性，第一相反映血管和血管外組織間的平衡，第二相代表利用速率。

凝血酶原復(fù)合物 - 主治范圍

1.乙型血友病出血的防治。

不適用于輕度或中度FⅨ缺乏癥者的治療，只在暫時需要時替代使用。

2.FⅦ缺乏致嚴重出血。

能有效控制FⅦ缺乏所致出血，但不宜作為單個因子如FⅦ或FⅩ缺乏的替代治療，除非無新鮮冷凍血漿(FFP)可用，或已證實后者無效。

3.FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ聯(lián)合缺乏者、四種因子水平低下的肝病患者、口服廣譜抗生素者或繼發(fā)性維生素K缺乏的新生兒。

在這些情況下，首要治療是直接糾正基礎(chǔ)疾病。本品僅宜在嚴重出血或術(shù)前準備中采用。由于新生兒的肝炎死亡率高，宜慎用本品。

4.逆轉(zhuǎn)香豆素類抗凝藥效果。

在并發(fā)危及生命出血或其它急需逆轉(zhuǎn)抗凝藥效果的情況下(如手術(shù)、外傷)可采用本品。

5.伴有抗FⅧ抗體生成的甲型血友病、并發(fā)出血的患者。

凝血酶原復(fù)合物 - 用法用量

重建溶液

粉劑以滅菌注射用水或制菌液溶化。溶化或稀釋液溫度不宜超過37℃。粉劑經(jīng)目測檢查完全溶化后再進一步稀釋，輸注前過濾溶液。溶化后雖在室溫中能穩(wěn)定3小時，但應(yīng)立即使用。重建的溶液不能再置入冰箱以免某些活化成分發(fā)生沉淀。

劑量

根據(jù)治療前凝血相水平。出血程度以及要求達到的水平?jīng)Q定輸注劑量。劑量以活性單位表示，可參照甲型血友病的替代輸注指征，輕中度出血可每日1-2次，也可每隔2-3天輸注，維持低水平即可。若能監(jiān)測凝血酶原時間(PT)，可避免不必要的輸注過量。

1凝血單位相當于1ml含有100%因子活性的正常新鮮血漿。1單位PCC/kg能使體內(nèi)因子活性水平升高：FⅨ1-1.3%，F(xiàn)Ⅶ1.2-2.7%，F(xiàn)Ⅹ1.9%。給乙型血友病患者輸入的FⅨ僅30-50%留在血漿內(nèi)。

下列公式推薦作為輸注初劑量：

1、FⅨ缺乏癥：

需要輸注單位=體重(kg)×(0.8至1)×要求增加的水平例：體重70kg，血漿FⅨ水平0%，希望達到50%，則需輸注單位=70kg×(0.8至1u/kg)×50=2800-3500u 維持量1日10-20u/kg，并按輸注反應(yīng)(PT及臨床癥狀)調(diào)整劑量。

2、FⅦ缺乏癥：

初次輸注量=體重(kg)×0.5u/kg×要求增高的Ⅶ水平例：體重70kg，血漿FⅦ水平0%，要求達到25%。初輸注量(u)=70kg×0.5u/kg×25=875u，每4-6小時輸1次。

凝血酶原復(fù)合物 - 不良反應(yīng)

1.輸注過速可引起短暫發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、蕁麻疹、惡心、嘔吐、嗜睡、冷漠、潮紅、耳鳴、脈率或血壓改變。上述反應(yīng)雖經(jīng)減慢輸注速度可獲緩解，但發(fā)生高敏反應(yīng)時原則上應(yīng)停止輸注，直到癥狀消失。之后可考慮在密切觀察下緩慢輸注。

2.偶有報道因大量輸注本品導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、深靜脈血栓(DVT)、肺栓塞(PE)或手術(shù)后血栓形成等。有血栓形成史者接受擇期外科手術(shù)時，宜權(quán)衡利弊，慎用本品。急診必需作大量輸注者可考慮投藥后預(yù)防性抗凝方案，或監(jiān)測FⅦ或FⅨ水平，使之<50%正常值。

3.PCC不宜與6-氨基乙酸作聯(lián)合應(yīng)用，以避免血栓形成危險性。

4.PCC含微量A型和B型的同種血細胞凝集素。本品給A型、B型、AB型患者大量輸注可發(fā)生血管內(nèi)溶血。

凝血酶原復(fù)合物 - 安全性

本品來自混合血漿，雖經(jīng)各種熱處理法以降低攜帶病毒的危險，但仍不足以保證絕對安全。

濕熱法：加入的穩(wěn)定劑常保護病毒。

干熱法：凍干處理不均勻，不能殺滅病毒。

干熱法加蒸氣法：效果略好，殺HIV有效，但對肝炎病毒并非絕對有效。

化學(xué)(去污劑)處理：使病毒的脂質(zhì)成分變性，病毒失去復(fù)制能力，能否進一步減低乙型肝炎危險尚待觀察。

凝血酶原復(fù)合物 - 注意事項

貯藏 2-8℃保存。低于25℃室溫穩(wěn)定1個月。自出廠日起一般可穩(wěn)定2年。重建溶液后穩(wěn)定12小時。但溶化后不超過3小時內(nèi)應(yīng)用為宜。重建溶液不能再置入冰箱。

凝血酶原復(fù)合物 - 緊缺

2011年12月，很多乙型血友病病友反映，九因子在全國范圍內(nèi)發(fā)生不同程度的短缺，有些地方已斷藥。由于技術(shù)要求甚高，國內(nèi)只有新鄉(xiāng)華蘭生物工程股份有限公司、上海萊士血液制品股份有限公司兩家企業(yè)生產(chǎn)九因子。

據(jù)醫(yī)藥部門解釋，九因子斷貨有幾個原因：

1、血漿減少。生產(chǎn)九因子這種藥需要幾個月的時間，假如8月份采血，再送到藥廠，而每一批九因子投放市場之前，都需要通過中國藥品生物制品檢定所的檢驗，這樣上市的時間大概就是11月份。從2011年8月份開始，中國貴州等幾個省份的血站被取消了很多，這直接導(dǎo)致血源比較緊張。血漿少了，九因子的產(chǎn)量自然受到影響。

2、從血漿中提取九因子的技術(shù)要求較高，這也導(dǎo)致具備生產(chǎn)條件的企業(yè)極少。

3、八因子或九因子都是急救類藥品，但國家仍將其作為一般性商品來管理，走完全市場化的道路。這就導(dǎo)致藥廠根據(jù)自己的意愿生產(chǎn)，無法統(tǒng)一定量、調(diào)配。

按照世界血友病聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，一個國家的凝血因子總用量除以人口總數(shù)，得到的數(shù)值就可以反映這個國家血友病患者獲得治療的程度。數(shù)值1是及格線，歐美發(fā)達國家數(shù)值普遍在5到6之間，而中國的數(shù)值不到0.2。

血友病患者希望國家應(yīng)對這些特殊藥品采取特殊政策，由國家出資，對廠家進行資金補貼，讓其按照血友病患者的需求量進行生產(chǎn)，用行政手段確保這些藥不出現(xiàn)短缺。